一、咳嗽关节疼=阳了
参考文章：https://www.toutiao.com/article/7197582071139664436/?channel=&source=search_tab
二、那些与新冠病毒赛跑的人们研发速度以分秒计算
随着国家药监局在春节后首个工作日批准了两款国产新冠口服药“先诺欣”与“民得维”上市，中国对抗新冠病毒的战斗中又获得了新的武器。
一般来说，生物医药临床阶段通常需要3—6年，但先诺欣与民得维的临床进度都非常迅速。2021年11月，VV116获批在国内启动临床试验，至获批用时14个月;2022年3月28日，先诺欣获国家药品监督管理局(NMPA)签发的药物临床试验批准通知书，至获批用时10个月。在快速进展的背后，是临床人员的不断加速。
以先诺欣为例，业内临床中心的启动通常需要3—6个月的时间，而先诺欣项目平均启动的时间被压缩到了22天，最快的一个临床中心从启动到第一例患者入组，只用了4.5天。“先诺欣的研发进度是以分、秒计算的。”参与了先诺欣临床项目体外药理部分的周峰告诉《华夏时报》记者。
而参与了先诺欣项目临床工作的深圳第三人民医院院长卢洪洲则告诉本报记者：“虽然时间紧张，但是我们没有放松对每个环节的要求，在保证临床试验数据真实、准确、完整的前提下，我们医院授权了59位研究者以及多个CRC协助，团队成员齐心协力，才在短时间内快速推进试验进程，完成了这个艰巨的任务。“
“VV116(民得维)在我们这里做了四个临床试验，其中去年10月启动的第四个临床试验(JT001-015)是VV116能够在中国附条件获批上市最为关键的一个注册临床研究。在这个研究中，公卫中心授权了一支近100人的研究团队，在不到2个月的时间完成了388例患者的入组以及海量数据的清理，并顺利通过了国家局的临床研究核查，这一数字占到整个临床试验入组病例数近1/3。”上海市公共卫生临床中心党委书记范小红教授告诉《华夏时报》记者。
先诺欣：以分秒计算的研发进度
2022年3月28日，先声药业与中国科学院上海药物所、武汉病毒所合作研发的先诺欣(SIM0417)获国家药监局(NMPA)签发的药物临床试验批准通知书，就此进入临床阶段。2022年8月19日，一项评估先诺欣®治疗轻中度COVID-19成年感染者的有效性和安全性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床研究(「该研究」)达成首例患者入组，2022年12月16日完成全部1208例患者入组。短时间内，该研究在国内20个省市自治区共设立了43家临床研究中心，临床中心平均启动的时间从常规的3—6个月被压缩到了22天。
而惊人速度的背后，是中国医学科学院、国家呼吸医学中心王辰院士，复旦大学附属中山医院樊嘉院士，中日友好医院曹彬教授，复旦大学附属中山医院感染病科主任胡必杰教授等专家的牵头指导，是研究者们与临床团队在尊重科学基础上的夜以继日，以及不放过任何一次可以把握的机会。
据了解，先诺欣项目最快的一个临床中心从启动到第一例患者入组，只用了4.5天。“记得我们刚刚申报成都中心的时候，还在走流程的阶段，那里的疫情突然起来了，我和同事洪婉婷两个人立即奔赴成都，在封城的状态下，5天内就将项目正式启动。我们成都中心入组的第一位受试者是台湾人，他刚开始的时候在配合上有些消极，后来通过研究者们的耐心讲解，他对医疗团队有了很高的认可度。在转阴出舱后，他还专门为我们整个团队点了奶茶，信息上写的是‘谢谢你们的照顾，虽然秋天的第一杯奶茶有些沉重’。”负责先诺欣项目在湘鄂、西南等地区建立临床中心的朱丹对《华夏时报》记者说。
为了更快的推进临床研究，临床团队搬家进了隔离病区。“SIM0417项目可能是我从业以来碰到过最特殊的一个项目，我们以前做临床研究的时候，都会先行去进行一些研究者的拜访，跟他们做一些面对面的交流，而这个项目我们的研究者们都是长期在隔离闭环管理。为了更快的响应，我们的临床团队经历了三次搬家，最后直接搬进了隔离病区。”负责先诺欣项目广东区域临床的韩溪说。
对数据的采集和分析，是临床过程中的重中之重，这个过程中随处可见人们的争分夺秒。“我们最初拿到的研究数据是药物所针对新冠原始株的早期预实验数据，而CDE希望我们做针对新冠流行株的药效试验，这样的试验只能在P3实验室完成。我们当时立刻赶到武汉病毒研究所，他们的P3实验室资源非常紧张，一个月内，我们只能有一次做试验的机会。另一个问题是，试验必须在转基因小鼠上完成，而当时这个资源非常紧张，我们想尽办法第一时间找到了30只转基因小鼠，并迅速运到了武汉病毒所。这样的试验其实当时国内还没有先例，我们和病毒所的老师们详细的讨论了试验方案和细节，当时心里很忐忑。因为一旦失败，就意味着我们要重新找小鼠和预约实验室，起码要耽搁一个月的时间，而先诺欣的研发进度是以分、秒计算的。最终在1月上旬，我们完成了最为关键的体外药效试验，抓住了这个一个月仅有一次的机会，拿出了令人信服的数据。”周峰告诉本报记者。
“先诺欣1208例三期临床受试者，背后意味着庞大的数据分析量。数据采集、进入电子数据库、数据分析、数据清理，整个过程需要做几百张图表，而且这样的过程，我们要做3—4轮。让我感到骄傲和自豪的是，在关键数据交付的时间上，我和小伙伴们不仅仅超越了行业，也超越了自我。因为这是一个与时间赛跑的项目，大家都很拼，周末加班、凌晨加班已经成为了常态。前段时间大家纷纷病倒后，都是带病坚持工作，没有人说我发烧了，工作就不干了，每次线上会议，大家的声音都很沙哑，咳嗽声一片，但是进度没有受到丝毫的影响。”参与数据处理工作的刘恋说。
除了先声的临床团队外，先诺欣项目各临床中心的研究者们也在克服困难加速推进。“作为省市转染病收治定点医院，我们在9月9号中秋节当天参与了先诺欣临床项目，在这个过程中我们研究者也是克服了很大的困难，因为是在隔离病房，本身就是在穿着隔离服，然后是负重前行的状态下，然后再开展我们药物临床试验项目。但是在我们的PI以及研究者的大力支持下，我们还是把项目进行了一个很快的推进。”南京公共卫生医疗中心机构办主任蔡敏对记者表示。
“2022年4月，我们和先声药业就先诺特韦片/利托那韦片Ⅱ/Ⅲ期临床试验确定了合作意向，本身这个项目的I期临床也是在我们医院完成的。2022年8月23日，我们完成首次伦理批准，次日召开项目启动会，8月28日首例受试者入组，12月15日末例受试者入组，在不到4个月的时间内，我们完成了超过300例的受试者入组。虽然时间紧张，但是我们没有放松对每个环节的要求，在保证临床试验数据真实、准确、完整的前提下，我们医院授权了59位研究者以及多个CRC协助，团队成员齐心协力，才在短时间内快速推进试验进程，完成了这个艰巨的任务。在这个项目的背后，我们医院作为距离新冠患者最近的临床诊疗单位，我们还是希望国产的新冠药能尽快上市，能惠及更多患者。”卢洪洲告诉记者。
在每个环节的快速响应中，先诺欣最终快速获批上市。作为一款靶向针对SARS-CoV-2病毒复制必须的3CL蛋白酶的药物，先诺欣与辉瑞的Paxlovid是同一技术路线，而据目前先声药业在公告中已经披露的部分数据，使用先诺欣后的病毒载量显著下降超96%，而Paxlovid此前披露的数据是用药后病毒载量下降86.4%。而从价格上看，先诺欣首发定价为750元/疗程，为Paxlovid的39.68%。
民得维：在多项临床试验中积蓄经验
由君实生物、中科院上海药物所等联合研发的民得维(VV116)在2021年11月获准启动临床试验。从那时起，民得维连续发起了多项临床试验。从Ⅱ期到Ⅲ期临床阶段，民得维由上海市公共卫生临床中心牵头或参与了4项研究。
据范小红介绍，公卫中心与VV116的初次结缘始于一项针对具有高风险因素的轻中度新冠患者的国际多中心II/III期临床研究(JT001-004)。2022年1月11日，公卫中心紧急召集伦理专家快审，并且要求企业滚动递交Ⅰ期的安全性资料，以加快推进研究。之后，公卫中心作为组长单位，在1月28日就启动了该临床研究。目前，该研究正在中国及海外中心开展。
在JT001-004的基础上，公卫中心同步开展了一项开放性、前瞻性队列的拓展性同情使用单中心临床研究，评估VV116对非重症奥密克戎感染者新冠病毒核酸转阴时间的影响。据范小红教授介绍，该研究于2022年3月9日通过专家认证，并在一个月内迅速完成，相关的研究成果在2022年5月18日发表在Emerging Microbes & Infections杂志。
大上海保卫战时期，为了及时抓住上海疫情爆发的窗口期，公卫中心克服重重困难，在2022年4月至5月期间，积极参与了一项与帕罗韦德(Paxlovid)非劣效对照的III期“头对头”临床试验(JT001-010)。这项试验的研究结果于2022年12月29日在全球权威期刊《新英格兰医学杂志》上发表，这也是该杂志发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验。该研究共入组了822例患者，其中公卫中心入组了83例。结果显示，相比较PAXLOVID，VV116组的临床恢复时间更短，且安全性方面的顾虑更少。
第四项临床试验(JT001-015研究)是VV116能够在中国附条件获批上市最为关键的一个注册临床研究，是针对所有人群的轻型和普通型新冠病人的随机、双盲、安慰剂对照多中心临床试验，主要研究者是浙江大学传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟院士。全国30多家临床中心在不到3个月的时间内，快速、高效地完成了1300多例轻中度新型冠状病毒感染者的入组。其中，基于在过去3年对包括Paxlovid、VV116在内的各类新冠治疗药物的丰富应用经验，公卫中心从分析临床研究开展的必要性到研究方案的设计，都发挥了积极的作用。
“015研究在公卫中心是2022年11月4日启动的，那段时间上海地区只有公卫中心一家定点医院，面临着大量患者的收治任务，工作压力和工作强度是非常高的。”据范小红介绍，在015研究中，公卫中心授权了一支近100人的研究团队，范小红和副院长凌云带领13名研究医生，8个病房楼的54名研究护士，负责全院所有受试者的日常医疗诊治、护理工作及相关数据的采集;1名全职的药品管理员，保证药品的存储、发放、回收等过程完整和准确;药物临床研究机构的4名GCP专家全程指导研究按照法规严格执行;15人的研究助理团队协助研究医生完成受试者随访、跟进以及数据的录入等工作;院感科有1名专家确保研究符合相关规定来开展，并符合疫情防控的相关要求和政策;检验科有3名专家确保研究期间实验室检查及时准确完成。
“疫情三年来，公卫中心养成了一个习惯。每晚7点半，由院长、应急副院长牵头组织院内由相关职能部门负责人以及隔离病房内各楼组长、护士长参加的联合查房，针对新冠收治病房里的临床诊疗情况、感控情况、物资设备配置情况等听取汇报、分析讨论、进行工作部署。015研究开展以后就被我们纳入到每日联合查房的重点内容之一，以便及时跟进研究进展，布置后续工作。查房时，每一个楼组长要汇报自己管理的病房楼当天新入院的病例数量，以及完成临床研究知情同意的病例数量，通过各种方式调动和督促研究团队的工作积极性，快速推进VV116的临床研究。我们非常珍惜每一位入院患者，做好充分的沟通、知情同意，鼓励患者自愿加入到临床研究。”范小红说。
在一次次临床试验的推动下，民得维最终获批上市。根据VV116与PAXLOVID“头对头”对比试验，对于有高危因素的轻中度新冠成人患者，在至持续临床康复时间方面，国产新冠药物VV116是4天，帕罗韦德是5天，服用VV116恢复更快，且VV116的不良事件更少。根据015研究的期中分析结果，VV116相较安慰剂，主要终点从首次给药至持续临床症状消失(11项COVID-19相关临床症状评分=0且持续2天)时间显著缩短，中位时间差达2天;至持续临床症状缓解时间显著缩短，病毒载量较基线变化等病毒学指标均优于安慰剂组。而从价格上看，民得维首发定价为795元/疗程，约为PAXLOVID的42%。
除了已经获批的先诺欣与民得维，还有一批国产新冠药物的研发已经进入冲刺阶段，包括众生药业RAY1216、前沿生物FB2001、广生堂GST-HG171、科兴SHEN26等。
根据智慧芽创新研究中心发布的《疫情下的中国创新加速度——中国新冠医药研发趋势报告》，在与疫情赛跑的过程中，我国新冠相关疫苗和药物的研发全面加速，相较于8—15年之久的全球生物医药一般研发周期，缩短70%—90%。在研发管线层面，新冠疫苗研发和新冠药物研发的全周期分别是12—16个月和20—24个月，研发管线周期大幅缩短高达70%—90%。“作为国产药物，终归是我们能有更多的药物可用，而且是能够有安全有效、价廉的药物可用。我相信，国家和各省市各委办局都是基于人民至上、生命至上这样的理念来积极推进相关工作。”范小红说。